Этонитат и родственный ему опиоидный агонист бензимидазол были обнаружены в конце 1950-х годов группой швейцарских исследователей, работающих в фармацевтической компании CIBA (ныне Novartis).Одним из первых соединений, изученных швейцарской группой, был 1-(бета-диэтиламиноэтил)-2-бензилбензимидазол, анальгетическая активность которого, согласно биоасометрии на грызунах, составила 10% от морфина.Это открытие побудило команду начать всестороннее систематическое исследование 2-бензилбензимидазола и установить взаимосвязь между структурой и активностью для этого нового семейства обезболивающих.Для получения этих соединений были разработаны два общих метода синтеза.

Первый метод включает конденсацию о-фенилендиамина с фенилацетонитрилом с образованием 2-бензилбензимидазола.Затем бензимидазол алкилируют желаемым 1-хлор-2-диалкиламиноэтаном с образованием конечного продукта.Этот конкретный метод наиболее полезен для получения бензимидазола без заместителей в бензольном кольце.

Наиболее общий синтез [4], разработанный швейцарской группой, сначала включает алкилирование 2,4-динитрохлорбензола 1-амино-2-диэтиламиноэтаном с образованием N-(β-диэтиламиноэтил)-2,4-динитроанилина [он же: N' - (2,4-динитрофенил)-н,н-диэтилэтан-1,2-диамин].Затем 2-нитрозаместители в соединениях 2,4-динитроанилина селективно восстанавливают до соответствующих первичных аминов с использованием сульфида аммония в качестве восстанавливающего агента.Сульфид аммония может образовывать сероводородный газ на месте путем добавления концентрированного раствора гидроксида аммония и насыщения его этим раствором.Промежуточный продукт, образующийся при селективном восстановлении 2-нитрозаместителя 2-(β-диэтиламиноэтиламиноэтил)-5-нитроанилина, который затем реагирует с гидрохлоридом иминоэтилового эфира 4-этоксифенилацетонитрила (он же: п-этоксибензилцианид).Гидрохлорид этилового эфира иминоэфира 2-(4-этоксифенил)-ацетилиминоата получают в виде газа путем растворения 4-замещенного бензилцианида в смеси безводного этанола и хлороформа с последующим насыщением раствора безводным хлористым водородом.Реакция между 2-(бета-диалкиламиноалкиламин)-5-нитроанилином и гидрохлоридом иминоэтилового эфира приводит к образованию этонитразина.Процедура особенно подходит для получения 4-, 5-, 6- и 7-нитробензимидазола.Выбор измененных замещенных иминоэфиров фенилуксусной кислоты может дать соединения с несколькими заместителями в бензольном 2-сайте.

Известно много аналогов, единственным другим известным соединением, полученным в результате первоначального исследования 1950-х годов, является клонитацетон, который намного слабее, чем этониссин (примерно в 3 раза больше морфина).Совсем недавно, примерно с конца 2018 года, на нелегальном рынке по всему миру начал появляться ряд дизайнерских аналогов, наиболее известными из которых являются метронидазол, изонидазол и этазин, но продолжают появляться и другие.